多产品共线生产，可以共用空调系统不？

1: 可以基于风险评估的原则对无菌制剂车间日常环境监测的AB级进行减点减频次吗？

风险评估的目的在于发现、改善或管理潜在风险，不能以减少工作量为最终目的。这是个辩证问题，风险评估可能会实现减少工作量的目的，但是不应以减少工作量为目的和最终结果开展工作。

2:多产品共线生产，在更换品种时，对于空调系统的初中效、高效及回风口滤袋，以及称量单元的回风口滤袋，是否需要更换，或回风口滤袋清洗。

根据多产品共线生产的风险评估，并定期清洗或更换。

3:B级环境下新换的高效，检漏边框一直不合格，边框封胶也不合格是什么原因？

首先分辨一下是过滤器本身边框，即滤纸和边框之间泄漏，还是安装边框，即过滤器和静压箱之间泄漏。不建议在过滤器和静压箱之间多打胶，可以采用密封条密封，检查密封条密度，如果很软，空隙很大，建议更换密封条。密封体一般不会是整圈一体的，接口形式不要直接对接的，建议插口，马蹄口等形式对接，减少压紧后泄漏的可能，并检测静压箱密封边是否平整。

对于液槽过滤器：

• 1.液槽密封过滤器不能轻易的拆，会影响液槽密封效果；

• 2.还要考虑房间内尘粒影响；

• 3.看发烟形式，热发烟的话考虑压差梯度和房间泄漏情况。冷发烟的话考虑是否发烟设备泄漏；

• 4.看发烟管和上游浓度检测管各自连接处有没有泄露。常见的是静压箱接口处泄露，影响整体边框检测效果。

4:对于高效过滤器的定期更换，B级区，更换完成HVAC验证合格后，需要执行培养基模拟灌装吗？

不需要，更换高效过滤器影响的是洁净环境，做洁净环境的确认即可。

5:无菌制剂高效过滤器到期更换问题:

1.更换前做检漏，风量确认 

2.更换洁净区所有高效后，空调系统的确认要跟新的验证确认要求一样做么？

3.FFU更换做一批模拟灌装。

• 1.更换前做这两项是非常好的做法。

• 2.更换后至少要做风量、压差、检漏，环境监测，高效的更换如果不频繁，可以和空调系统的再验证同时做。

• 3.FFU的更换和模拟灌装的再验证可以放在一起，这样就不会多出一次模拟灌装。

6:微生物实验室洁净区分为一更、二更、三更及缓冲间，物品间，操作间，如果空间有限可否取消物品间设计，直接在缓冲间安装传递窗？

首先没有法规明确加装传递窗的方式不可以，建议通过风险评估的方式进行确认，确认该传递方式能够有效的避免污染与交叉污染就可以。

7:A级气流流型测试，静态动态都做吗？

建议都做，静态测试反应的是设备本身的功能达到了要求，动态测试时反应了在规定的工艺操作下，设备仍能满足所要求的性能。

8:公用系统PID图一定要放在每次的验证或再验证方案里嘛？

公用系统的PID图一般都是首次做，后面进行定期监测做回顾性验证，不需要每次都放进去。

9:更完无菌外衣是否必须自净一定的时间再进入操作间呢？

原则上是需要自静一段时间，更衣之后进入气闸室，气闸室的互锁装置可以设置一定的延迟时间，A门打开，人员进入，A门关闭，必须经过一段时间之后，B门才能打开。

10:生物安全柜的进风和排风什么状态下是安全的，如果为了应付风机频率，变相把进风和排风同步减小以达到全排的效果，这样条件操作是安全的吗？那么一般来说生物安全柜的验证多久做一次，流型测试是又多久做一次呢？

两方面需求：

1.洁净度需求。

2.安全需求：

• 2.1主要靠风速，可以参考YY0569-2011Ⅱ级生物安全柜或者设备自身参数标准。

• 2.2要从气流流型去入手确认；生物安全柜建议每年做一次验证。

11:空调净化系统初中效过滤器清洗更换周期怎么规定？

两种意见：

• 1、根据过滤器的初阻力达到2倍进行清洗；

• 2、不进行清洗，定期进行更换。

12:指南上要求风速为0.36到0.54这个是为什么？

中国GMP2010版 附录1：第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：……单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证；过高风速增加能耗和不利于罐装，过低风速不能有效的去除污染物。

13:非无菌车间，更换空调机组，不更换风管系统是否需要做洁净级别确认。

应该按照变更流程执行，在变更的评估阶段进行风险评估，提出URS，施工改造后进行确认后，关闭变更。

14:B级洁净区和C级洁净区洁净服有必要分开洗衣机洗吗？

建议有条件的情况下分开清洗，因为B级和C级工作环境不同，环境中的微生物也不同，有引入风险的可能，C级洁净服没有要求无菌。包装形式有可能与B级洁净服不同，建议灭菌时有效区分。

15:最终灭菌原料药车间低频运行的频率已经经过确认，标准是静态情况下，保证洁净区对外界的压差为正压。有必要规定低频运行的压差标准吗？

如果有低频运行的情况，在低频下的洁净区仍然是洁净区，因此需要验证低频时，压差仍满足法规要求。

16:洁净室的总送风量和换气次数是如何计算的？

• 1.每个房间的总送风量=房间所有风口送风量的总和，换气次数=房间总送风量/房间体积；

• 2.风速×风管面积，换气次数=平均风速×高效面积×3600÷房间体积。

17:厂房清洁消毒验证周期一般多久合适？

如果没有变更，可以通过环境监控数据的趋势分析证明程序有效，不必要进行正式再验证。

18:洁净区温湿度一般会制定温度警戒线和行动线，这个警戒线和行动线制定的依据是什么？需要验证数据支持吗？

要根据产品的特性来确认范围，警戒线和行动线这两个的主要目的是预防环境超出标准，一般都设定在真正超标值之内，能达到预防的目的即可。

19: 法规上对于日常环境监测的频次有没有强制规定？

阅读PDA TR13环境监测的基本原则，核心理念是基于风险，不基于规则，虽然不能解决实际问题。以此报告的理念再结合行业经验比较好。相关法规如果规定好频次，就会和“基于风险、不基于规则”这个理念冲突，所以不好做规定。

20:C级洁净区换气次数是多少？

大多数设计在20-40次每小时之间，洁净区换气次数仅是参考标准，不是具体标准。

21:用冷发烟，高效过滤器检漏时上游浓度达不到要求需要把空调开到降频模式吗？

排查一下原因，两种情况：

• 1：是否发烟口和浓度取样口反了。

• 2：可能是静压箱内部的发烟管或取样管位置不合理，实在不行就热发，降频的不是不可以，但不能太多，风量差距太大可能影响结果。

22:压缩空气微生物需要检测霉菌酵母菌吗？控制标准是多少

不用特别去做，其实使用的TSA培养基，霉菌也是能在上面生长的，比如环境监测也不会特别使用霉菌专门培养基的，这跟监测环境、产品本身性质有关。如果发现或怀疑有霉菌的滋生，则需要做，前提是先做培养基适用性。

23:我们按照ISO14644的要求进行了悬浮粒子验证，日常周期监测想通过评估的方式适当减少悬浮粒子取样点数目，有风险的点会纳入日常监测，但有一点比较纠结，例如ISO14644要求监测12个点，我们评估的风险点有5个，那剩下的7个点如何处理？是不是可以不监测？

剩余的7个点可以在每次监测时选择1个或多个点监测，即5+X，这样每个点都有监测，而且工作量也未增加太多。

24:无菌原料无菌室的更衣程序确认怎么做，我们现在是每年确认，每个人每年进行3次。2010 药品GMP指南中说再验证可以做一次。大家有这样做的吗？

鉴于无菌药品生产的特殊性不建议由原来的每个人每年进行3次直接降为一次。应依据历次确认情况，风险评估后进行变更（如新员工仍然3次，老员工降为2次等等）。

25:化药和中药注射剂各自是独立生产线，且阶段性生产，但空调系统是共用的，这样合规吗？验证工作重点在哪里，怎么做？回风处加专用的除尘袋，可解决空调共用的问题吗？

原则上应该分车间，建议空调改为直排；咨询除尘袋的厂家，看除尘效果；中药注射剂是飞检重点，建议按严格的要求执行，否则A老师说可以，B老师说不行，很难提供数据支持。

26:洁净区自净时间测试的时候，采用100:1的方式。是以C级背景，也就是352000，然后产尘100倍，还是以房间实际尘埃浓度（我们差不多就6000），然后产尘100倍？

gmp无菌附录明确说了生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准 ，此外浓度是可以达到的，更应该关注的是浓度超过了粒子计数器的计量范围。实际大量的发烟是可以达到这个浓度，但是会远远超出粒子计数器的计量范围，所以法规也有推荐采用稀释器，达不到还可以采用自净恢复率的计算方法。

27:有没有哪个文件规定A级必须连续监测浮游菌，沉降菌一般采几个点？

没有法规要求，连续的浮游菌监测意味着更换培养皿的频率会大大增加，给无菌生产带来额外的风险。

28:空调系统高效因为误操作导致被蒸汽打湿的问题:

1.高效过滤材质是玻璃纤维疏水材料，会因为进水导致高效形变或者泄露吗？

2.高效打湿之后都说微生物风险非常大，是因为高效的多孔隙材料进水有利于微生物滋生，那如果打湿之后立即开启空调吹干呢？

• 1.过滤器被打湿之后应启动偏差程序，评估可能带来的影响（评估应考虑：高效过滤器的材质、所处的房间洁净级别等）。高效过滤器是否泄漏需要通过整功能性测试，以确认过滤器是否依然符合要求。

• 2. 打湿之后不仅要开启空调吹干，建议进行空调系统的消毒处理，最大限度的降低微生物的滋生。

29:DOP测试和PAO捡漏有啥区别？现在目前用的比较多的都是PAO测试？请问两者的区别？

DOP，化学名称为邻苯二甲酸二辛脂，简称为二辛脂，是高效过滤器检漏测试发烟时用的一种气溶胶，后来研究发现其具有致突变的特性。在上世纪就被PAO替代了，但是这套仪器现在还被称为DOP检测仪。

PAO，化学名称为：聚α-烯烃。PAO油是一种粒子化剂，可以提供给气溶胶发生器从而产生一种悬浮微粒子。

这两种测试只是发烟介质不一样。

30:A/B级洁净区，区域和设备清洁用注射用水，需要灭菌吗？

不用灭菌，一般的B级区以上表面清洁用的注射用水及消毒剂需要进行除菌，目的是去除污染。但是没有强制要求，只要该流程经过确认就可以。

31:空调系统验证，要求测的三次静态沉降菌，可以在同一天测完或者测两次吗？

目前为止，没有文件规定检测要求，空调系统验证中的三静三动，根本上讲，就是环境监测，目的在于确认环境是否持续保持稳定。同一天快速测完几次，也相当于只测试了一次，和持续监测的理念有点不一致，建议连续3天。

32:仓库开门如何测试，是在方案记录开门的次数还是单独挑战各个项目？

统计开门的频率，次数。确定最长的开门的时间进行挑战，开门次数三次，最长时间应包括最长开门实际时长，收集天气最高温，挑战最长时间长度，一般搬运货时必须开门一定时长，可根据这个时长来做挑战，并做恢复时长。

33:空调系统的FAT我们需要关注什么？

按照ISPE的指南，新设备一般在验证之前做SIA评估来确定验证的范围，即哪些设备或系统需要做验证，哪些不需要做。根据以上评估结果，再对需要做验证的设备或系统做关键部件的评估CCA，根据评估结果判断出该设备需要做验证测试的项目，同时定义出此验证测试项目应该在验证的DQ、IQ、OQ、PQ的哪个环节来做。

34:如果进入B级区需要通过C级区走廊，如果穿C级区同等性能的无菌内衣穿过c级区，再穿无菌服，是否可以？

根据更衣室布局图，更衣流程综合评判，如果规定的是C级洁净服套穿B级洁净服，那就没有必要再二次设计无菌内衣了，如果C级更衣室和B级更衣室距离比较远，在C级更衣室更换无菌内衣，前往B级更衣室，这样的设计不是很好。一般从D-C-B连续嵌套的更衣室进B级区域，才会设计无菌内衣，过程中不再考虑C级更衣，最终都需要无菌更衣程序的验证。

35:D级洁净区的消毒剂消毒效果需要进行验证吗？消毒剂厂家是否会做类似消毒剂消毒力验证？

消毒剂消毒力验证是需要做的，但是目的是考察消毒剂本身，而不是目标洁净区，问题应该是洁净区消毒效果确认。消毒剂厂家在注册相关产品的时候会做类似于消毒剂消毒力的试验，但是不能完全代替企业自己要做的验证。消毒剂消毒力验证需要企业采用标准菌加上企业自身的环境菌，在企业自身的相应材质表面，通过企业自身的清洁消毒程序验证消毒剂的实际作用效果。

36: 生物安全柜需要做烟雾流型和风速吗？

YY0569-2011Ⅱ级生物安全柜中有说明怎么做流型。动态气流流型重点关注人的操作是否会影响生物安全柜内的气流，进而导致污染外泄，A级区域属于重点检查范围，这属于重点检查项目。

生物安全柜静态测试项目多一些，参考上边的标准就行，动态主要监测前操作窗，是否会因为人员的操作，污染外泄，不需要和静态一样全面检测。